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（經(jīng)典）實(shí)用的臨床試驗方案4篇
為了確保工作或事情順利進(jìn)行，時(shí)常需要預先制定一份周密的方案，方案具有可操作性和可行性的特點(diǎn)。那么優(yōu)秀的方案是什么樣的呢？以下是小編收集整理的臨床試驗方案4篇，歡迎大家分享。
臨床試驗方案 篇1
I期臨床試驗方案設計要點(diǎn)
I期臨床試驗方案應包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗方案、連續給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗方案。 I期臨床試驗方案應包括以下內容：
首頁(yè)
試驗藥物簡(jiǎn)介，包括中文名、國際非專(zhuān)利藥名（INN）、結構式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結果、初步臨床試驗結果； 研究目的；
試驗樣品，包括樣品名稱(chēng)、編號、制劑規格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數量并附藥檢報告單；
受試者選擇，包括志愿受納入標準、排除標準、入選人數及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書(shū)；
試驗設計與研究方法（要點(diǎn)見(jiàn)后）； 觀(guān)察指標（見(jiàn)后）； 數據處理與統計分析； 總結報告； 末頁(yè)。
1、單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點(diǎn)
一般采用無(wú)對照開(kāi)放試驗，必要時(shí)設安慰劑對照組進(jìn)行隨機雙盲對照試驗；
最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類(lèi)藥物臨床用量進(jìn)行估算（見(jiàn)李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；
最大劑量組的確定（相當于或略高于常用臨床劑量的高限）；
劑量組常設5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設3組，劑量與臨床接近的組人數8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開(kāi)始逐組進(jìn)行試驗，在確前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開(kāi)始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續試驗；
方案設計時(shí)需對試驗藥物可能出現的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施；
與試驗方案同時(shí)設計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。
2、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗設計與研究方法要點(diǎn)
劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應與準備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書(shū)；
試驗設計采用三交叉拉丁方設計，全部受試者隨機進(jìn)入3個(gè)試驗組，每組受試者每次試驗時(shí)分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設計的順序
接受過(guò)高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗間隔均應超過(guò)5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案
隨機分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應詳細寫(xiě)明具
體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱(chēng)、型號、生產(chǎn)廠(chǎng)等信息； ? 藥代動(dòng)力學(xué)測定方法的標準化與質(zhì)控方法 精確度（Precision）：日內差CV%應<10%，最好<5%。
重復性（Reproducibility）：日間差CV%應<10%。
靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關(guān)系的直線(xiàn)范圍內，并能達到精確度考核要求。
回收率（Recovery）：在所測標準曲線(xiàn)濃度范圍內藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%。
特異性（Specificity）：應證明所測藥物為原形藥。
相關(guān)系數（Correlation Coefficient）：應用兩種方法測定時(shí)，應求相關(guān)系數R值，并作圖表示。
藥代動(dòng)力學(xué)測定應按SDA審評要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數； ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究總結報告應提供： 研究設計與研究方法； 測試方法、條件及標準化考核結果； 每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±標準差，藥時(shí)曲線(xiàn)圖；
對所得藥代動(dòng)力學(xué)參數進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；
3、連續給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗設計與研究方法要點(diǎn)
受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書(shū)，各項健康檢查觀(guān)察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項目與觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應符合審評要求；
全部受試者試驗前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時(shí)各項檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標準早餐。劑量選擇準備進(jìn)行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續給藥7天。 二、II/III期臨床試驗方案設計要點(diǎn)
1、II/III期臨床試驗方案設計需遵守以下基本原則與指導原則： 《赫爾辛基宣言》
我國現行《藥品注冊管理辦法》； ? 我國現行《藥品臨床試驗管理規范》； ? 各類(lèi)專(zhuān)業(yè)的新藥臨床研究指導原則；
進(jìn)行國外一類(lèi)新藥（特別是ICH成員國的一類(lèi)新藥）時(shí)，除執行我國法規與指導原則外，還需符合ICH-GCP要求；
2、II/III期臨床試驗方案設計中倫理方面的考慮要點(diǎn)：
赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導原則；
臨床試驗方案設計前應認真評估試驗的利益與風(fēng)險；
確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私； 臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書(shū)（Informed Consent Form）均應在試驗前經(jīng)倫理委員會(huì )審議批準，并獲得批準件；
試驗開(kāi)始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書(shū)，知情同意書(shū)一式兩份，分別由受試者及研究者保存；
參加試驗的研究乾應時(shí)刻負有醫療職責，保證受試者的用藥安全； 每個(gè)參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓練； 臨床試驗應建立試驗質(zhì)量控制系統。
3、II/III期臨床試驗方案設計中專(zhuān)業(yè)方面考慮的要點(diǎn)：
試驗方案設計時(shí)應充分考慮GCP指導原則中有關(guān)專(zhuān)業(yè)方面的規定，并符合《新藥臨床研究指導原則》中規定的技術(shù)標準；同時(shí)嚴格執行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規定的注冊要求；
II期臨床試驗必須設對照組進(jìn)行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀(guān)、色香味等方面均應一致，只標明A藥或B藥，如制備外在特征無(wú)區別的A、B兩藥確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時(shí)制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數量、外觀(guān)與色香味上均無(wú)區別。III期臨床試驗方案的設計要求原則上與II期試驗相同，但III期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進(jìn)行隨機對照開(kāi)放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。
II/III期臨床病例數估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗病例數應符合SFDA規定的最低要求，即II期臨床試驗的試驗組例數不少于100例，做2個(gè)或2個(gè)以上適應癥的，每個(gè)適應癥不少于60例；III期臨床試驗要求試驗組例數不少于300例（避孕藥為1000例，開(kāi)放試驗），未具體規定對照組的例數，可根據試驗藥適應癥多少、病人來(lái)源多寡來(lái)考慮，如單一適應癥，一般可考慮試驗組100例、設對照組100例（1:1），試驗組另200例不設對照，進(jìn)行無(wú)對照開(kāi)放試驗，如果有2種以上主要適應癥時(shí)，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設對照，若有條件，試驗組300例全部設對照當然最好。如果SFDA根據品種的具體情況明確規定了對照組的.例數要求，則按規定例數進(jìn)行對照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。
如果試驗需要，還可按統計學(xué)要求計算試驗例數作為參考。如試驗藥療效明顯超過(guò)對照藥時(shí)，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統計學(xué)意義的結論，可按附件中的公式計算出試驗應選擇的病例數。
對于某些藥物類(lèi)別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀(guān)察一定試驗期內對血壓血脂的影響，還有長(cháng)期的試驗目的如比較長(cháng)期治療后疾病的死亡率或嚴重
并發(fā)癥的發(fā)生率等，則III期臨床試驗就不單是擴大II期試驗的病例數，還應根據長(cháng)期試驗的目的要和要求進(jìn)行詳細的設計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結論。 應制訂明確的診斷標準、納入排除標準，以及觀(guān)察療效與不良反應的技術(shù)指標和判定指標為正�；虍惓５臉藴�；根據不同類(lèi)別的藥物的特點(diǎn)和試驗要求在試驗方案中規定明確的標準。
劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說(shuō)明書(shū)或I期臨床試驗的結果來(lái)制訂；
療效評價(jià)（Assessment of Efficacy）：療效評價(jià)標準要選擇公認的所謂金標準，無(wú)公認標準的按照新藥臨床研究及專(zhuān)業(yè)治療的指導原則來(lái)制訂； 不良反應評價(jià)（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價(jià)標準
不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標準
5級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無(wú)關(guān) 肯定無(wú)關(guān) 7級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無(wú)關(guān) 可能無(wú)關(guān) 肯定無(wú)關(guān)
無(wú)法評定 病人依從性（Patient Compliance）：門(mén)診病例一般很難滿(mǎn)足依從性要求，如果目標適應癥人群多數來(lái)自門(mén)診病人，則在試驗設計時(shí)應考慮采取必要措施以提高其依從性。
數據處理與統計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應在試驗設計中考慮好數據處理和統計分析方法，既要符合專(zhuān)業(yè)要求也要達到統計學(xué)要求。
4、IV期臨床試驗方案設計要點(diǎn)
IV期臨床試驗為上市后開(kāi)放試驗，不要求設對照組，但也不排除根據需要對某些適應癥或某些試驗對象進(jìn)行小樣本隨機對照試驗；
IV期臨床試驗病例數按SFDA規定，要求≥20xx例；
IV臨床試驗雖為開(kāi)放試驗，但有關(guān)病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價(jià)標準、不良反應評價(jià)標準、判定療效與不良反應的各項觀(guān)察指標等都可參考II期臨床試驗的設計要求。
臨床試驗病例數計算公式：
N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)
其中：
N=估算的應試驗病例數
P1=標準藥（對照藥）估算的有效率，假設P1=90% P2=試驗藥預期優(yōu)于標準藥時(shí)的有效率，假設P2=95% α=一類(lèi)誤差（TypeI Error）常定為0.05
β=二類(lèi)誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5
F（α×β）可查下表得到
F值表
β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01
臨床試驗方案 篇2
1.目的
為保證藥物臨床試驗過(guò)程規范，結果科學(xué)可靠，保護受試者的權益并保障其安全，根據《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》制定本操作程序。
2.范圍
各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗全過(guò)程，包括組織臨床監查、臨床稽查、記錄和報告。
3.責任
臨床醫學(xué)部及全體臨床監查員均應執行此操作程序,臨床醫學(xué)部各大區負責人,各地主管負責監督檢查，臨床醫學(xué)部負責抽查執行情況。
4.內容
4.1監查的時(shí)間安排
�。ǜ鶕桨负瓦M(jìn)度，合理安排監查頻率及每次所需時(shí)間。）
4.1.1一般情況下，各地區監查員定期對臨床醫院做監查， 1周1次，每家醫院時(shí)間不少于2小時(shí)。
4.1.2各臨床監查主管每2周對所在城市的臨床醫院進(jìn)行1次監查，每家醫院的訪(fǎng)視時(shí)間不少0.5小時(shí)。
4.1.3臨床醫學(xué)部人員2月1次，每一城市不少于3天。特殊情況下，可進(jìn)行調整。
4. 2準備
4.2.1按照常規對監查工作進(jìn)行列表，檢查是否所有項目都已就緒。
4.2.2回顧試驗進(jìn)度，查閱近期的監查報告，了解完成情況和上次監查的有關(guān)問(wèn)題。
4.2.3復習研究方案、研究者手冊及相關(guān)資料，了解最新的要求和來(lái)自臨床醫學(xué)部的規定與信息。
4.2.4與研究者聯(lián)系，詢(xún)問(wèn)最新情況，了解有無(wú)特殊問(wèn)題或需要，確定具體訪(fǎng)視時(shí)間。
4.2.5與本地區監查員或臨床醫學(xué)部負責人討論可能的問(wèn)題，得到統一的認識。
4.2.6做出監查訪(fǎng)問(wèn)計劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報告、資料和物品。
4.3實(shí)施
4.3.1與研究人員會(huì )面，說(shuō)明本次監查目的和任務(wù)，了解并記錄試驗進(jìn)展情況，討論以往問(wèn)題，了解現存問(wèn)題。
4.3.2檢查試驗檔案文件夾、研究人員簡(jiǎn)歷。
4.3.3監查知情同意書(shū)簽字日期與入選日期、簽名情況。
4.3.4檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對，標出疑問(wèn)數據，請研究人
員確認或更正，檢查重點(diǎn)
4.3.4.1入選、排除標準，有無(wú)違反方案要求。
4.3.4.2是否按入組時(shí)間先后分配受試者隨機號碼。
4.3.4.3受試者是否按規定要求進(jìn)行評分與試驗室檢查，有無(wú)拖延或遺漏。
4.3.4.4數據的完整性、準確性、可辨認性、合理性。
4.3.4.5記錄前后的一致性、有無(wú)矛盾或遺漏。
4.3.4.6實(shí)驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和追蹤情況。
4.3.4.7安全性數據及記錄，確認有無(wú)嚴重不良事件發(fā)生。
4.3.4.8不良事件的處理是否附合方案要求。
4.3.5與研究人員一起回顧問(wèn)題，監督和檢查解決的情況。
4.3.6對集中的問(wèn)題，與研究人員一起復習試驗的規定和要求，必要時(shí)重點(diǎn)培訓有關(guān)規定。
4.3.7試驗藥品的檢查
4.3.7.1檢查藥品的保存和記錄情況。
4.3.7.2核對藥品數量，與記錄的數量是否一致。
4.3.7.3檢查盲底信封。
4.3.7.4受試者實(shí)際用藥情況，是否與記載的一致，并符合方案要求。
4.3.8受試者提前中止情況和記錄，完成相應的檢查和跟蹤。
4.3.9更新信息和資料，與研究者交流其他醫院的情況和經(jīng)驗。
4.3.10研究用品、表格數量的'檢查，以保證其供應。
4.3.11研究人員及職責有無(wú)變化，研究設施有無(wú)變化，實(shí)驗室正常值是否更新。
4.3.12其他情況
4.3.13結束訪(fǎng)視
4.3.13.1在離開(kāi)之前，總結本次監查的結果和情況，與研究者再次確定此次發(fā)現的問(wèn)題,和解決的方法，重申各項管理要求,詢(xún)問(wèn)試驗中有無(wú)其它需要。
4.3.13.2在監查情況記錄表上登記，請研究者簽字并注明日期。
4.3.13.3預約下次監查的時(shí)間，感謝配合與付出的時(shí)間和工作。
4.4報告和跟蹤
4.4.1完成監查訪(fǎng)報告，定期上交臨床醫學(xué)部。監查報告的內容根據試驗的不同階段、監查工作的重點(diǎn)和工作程序而定。
4.4.2每周召開(kāi)本地區(城市)項目組會(huì )議，由臨床主管或臨床監查員輪流主持，討論各醫院情況，交流和解決問(wèn)題，制定下一步工作計劃，并進(jìn)行書(shū)面記錄，每月3日前上報臨床醫學(xué)部，以便其全面掌握情況。
4.4.3將取回的藥品、物品、CRF表等按規定保存或寄回公司臨床醫學(xué)部。
4.4.4更新公司的各項試驗跟蹤表格，如研究進(jìn)展匯總表、就診情況分類(lèi)表等。
4.4.5跟蹤未解決的問(wèn)題，直到在規定的時(shí)間內有了結果。
4.4.6與地區經(jīng)理或其他部門(mén)協(xié)調。
4.4.7及時(shí)反饋臨床醫生對產(chǎn)品的意見(jiàn)和建議。
臨床試驗方案 篇3
一、 定義：
試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統計學(xué)考慮、試驗執行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。
二、GCP第四章有關(guān)試驗方案的敘述
第十六條 臨床試驗開(kāi)始前應制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會(huì )審批后實(shí)施。 第十七條 臨床試驗方案應包括以下內容：
�。ㄒ唬┰囼烆}目；
�。ǘ┰囼災康�，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；
�。ㄈ┥贽k者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；
�。ㄋ模┰囼炘O計的類(lèi)型，隨機化分組方法及設盲的水平；
�。ㄎ澹┦茉囌叩娜脒x標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；
�。└鶕y計學(xué)原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；
�。ㄆ撸┰囼炗盟幤返膭┬�、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關(guān)合并用藥的規定，以及對包裝和標簽的說(shuō)明；
�。ò耍⿺M進(jìn)行臨床和實(shí)驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；
�。ň牛┰囼炗盟幤返牡怯浥c使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；
�。ㄊ┡R床觀(guān)察、隨訪(fǎng)和保證受試者依從性的.措施；
�。ㄊ唬┲兄古R床試驗的標準，結束臨床試驗的規定；
�。ㄊ┋熜гu定標準，包括評定參數的方法、觀(guān)察時(shí)間、記錄與分析；
�。ㄊ┦茉囌叩木幋a、隨機數字表及病例報告表的保存手續；
�。ㄊ模┎涣际录挠涗浺蠛蛧乐夭涣际录膱蟾娣椒�、處理措施、隨訪(fǎng)的方式、時(shí)間和轉歸；
�。ㄊ澹┰囼炗盟幤肪幋a的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；
�。ㄊ┙y計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；
�。ㄊ撸⿺祿芾砗蛿祿伤菰葱缘囊幎�；
�。ㄊ耍┡R床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；
�。ㄊ牛┰囼炏嚓P(guān)的倫理學(xué)；
�。ǘ┡R床試驗預期的進(jìn)度和完成日期；
�。ǘ唬┰囼灲Y束后的隨訪(fǎng)和醫療措施；
�。ǘ└鞣匠袚穆氊熂捌渌嘘P(guān)規定；
�。ǘ﹨⒖嘉墨I。
第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程序對試驗方案作修正。
三、臨床試驗方案設計的重要性
�。�1）是臨床試驗的主要文件 （2）是實(shí)施GCP的重要環(huán)節 （3）是倫理審核的重點(diǎn)內容
�。�4）是進(jìn)行研究、監查、稽查的重要依據
�。�5）是對藥品進(jìn)行有效性、安全性評價(jià)的可靠保證
四、臨床試驗方案設計的原則
�。ㄒ唬┡R床試驗方案設計中必須設立對照組 1. 目的和意義：
目的：比較新藥與對照藥治療結果的差別有無(wú)統計學(xué)意義
意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機體內環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對照試驗的類(lèi)型：平行對照試驗和交叉對照試驗
�。�1） 平行對照試驗
優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強，各種干擾因素可因隨機分配而平衡；
結果及結論較可靠，常與隨機、盲法結合，具有說(shuō)服力。
缺點(diǎn)：需消耗較大的人力、物力和時(shí)間
試驗組 陽(yáng)性結果 陰性結果 陽(yáng)性結果 陰性結果
合格的受試對象
分層隨機分組 對照組
�。�2） 交叉對照試驗 合格的 受試對象
A藥 陽(yáng)性 陰性
隨機分配 組2
B藥 陽(yáng)性
組1 清除期
B藥 陽(yáng)性 陰性
陰性
清除期
A藥 陽(yáng)性 陰性
優(yōu)點(diǎn)：① 隨機分配，設立對照，論證強度好；
�、� 自身對照，可減少個(gè)體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點(diǎn)：① 觀(guān)察期長(cháng)，為清除治療殘余效應影響；
�、� 殘效清除期無(wú)任何治療，對某些病例病情不利；
�、� 難以保證每一觀(guān)察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，且同意病例不可能在兩個(gè)階段保持完成相同的病情；
�、� 使用受限，常以某些病情較穩定的慢性疾病為宜，對急性、重癥病例不宜采用。
3. 對照藥的選擇：陽(yáng)性對照和安慰劑對照
陽(yáng)性對照：原則上應選擇同一家族藥物中公認較好的品種
安慰劑對照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人
�。ǘ╇S機化概念與盲法試驗
1.隨機化概念：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實(shí)行隨機化。隨機化是指將病例分配進(jìn)入試驗藥組或對照藥組不以人們的意志為轉移，完全按照隨機編排的序號入組。
目的：隨機納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。
方法：根據不同試驗的要求，可采用隨機數字表、計算機隨機、配對隨機、分層隨機、區組隨機。 2.盲法試驗
�、� 單盲法：醫護人員不設盲、病人設盲，試驗藥和對照藥外觀(guān)有區別。 ② 雙盲法：醫護人員和病人均設盲，試驗藥和對照藥外觀(guān)和氣味均無(wú)區別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗藥A和對照藥B的外觀(guān)或氣味不相同又無(wú)法改變時(shí)，可制備二種安慰劑外觀(guān)或氣味分別與A和B相同，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性
試驗方案中應設計門(mén)診病例最好不超過(guò)1/3。
病人能否按時(shí)按規定要求服藥將直接影響臨床試驗結果。門(mén)診病人的依從性明顯不如住院病人。對如何提高門(mén)診病人的依從性應在方案設計中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評價(jià)
我國新藥有效性評價(jià)采用4級評定標準，以痊愈+顯效的病例數統計有效率。 痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗室（化驗等）檢查與專(zhuān)業(yè)特異指標均轉為正常。 顯效：以上4個(gè)方面之一未恢復正常。 進(jìn)步：有2個(gè)方面未恢復正常。 無(wú)效：治療3天后無(wú)變化或惡化。 （五）安全性評價(jià) 1.評價(jià)標準：
凡臨床試驗中出現的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗室或特殊檢查異常，均應準確記錄即隨訪(fǎng)。
不良時(shí)間與所試藥物（試驗藥、對照藥）的相關(guān)性評定：
5級評定：1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無(wú)關(guān)、5-肯定無(wú)關(guān)。
1+2+3的病例數總和
不良反應率 ＝ 入選病例總數 2.嚴重不良事件報告制度
臨床試驗方案設計中必須明文規定：嚴重不良事件一經(jīng)發(fā)現必須在24小時(shí)內報告申辦單位的監察員或/和申辦者代表，同時(shí)在24小時(shí)內報告主要研究者（組長(cháng)單位項目負責人）。應按我國GCP規定，立即報告當地藥品監督管理當局和衛生行政領(lǐng)導。
嚴重不良事件按照國際規定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長(cháng)住院時(shí)間、導致先天畸形。 （六）實(shí)施標準操作規程（SOP）
為確保臨床試驗方案中所設計的內容能被準確無(wú)誤的內容能被準確無(wú)誤地執行和落實(shí)，方案設計中應強調為時(shí)臨床試驗標準操作規程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗方案中，應另行制訂，包括試驗前SOP、試驗中SOP與試驗后SOP。
五、各期臨床試驗方案設計要點(diǎn)
�。ㄒ唬蚱谂R床試驗方案設計要點(diǎn) 1.需遵守以下基本原則與指導原則
《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》、WHO的GCP指導原則、ICH-GCP指導原則、《新藥（西藥）臨床研究指導原則》等。
2.倫理學(xué)要求：
應充分權衡對受試者健康預期的受益和風(fēng)險。
3.科學(xué)要求
�、� 符合GCP及《新藥臨床研究指導原則》中的技術(shù)要求、《藥品注冊管理辦法》中的注冊要求。
�、� 應規定明確的診斷標準，以及觀(guān)察療效與不良反應的技術(shù)指標和判斷指標為正�；虍惓５臉藴�。
�、� 必須設對照組進(jìn)行盲法隨機對照試驗。
�、懿±龜倒烙嫞篠FDA規定的最低病例數要求，Ⅱ期；⑤明確規定病例入選標準、排除標準、退出標準；①按照《藥品注冊管理辦法》規定應在新藥申報生產(chǎn)前；②病例數：試驗組應≥300例，未具體規定對照組的；③對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但；①為上市后開(kāi)放試驗，可不設對照組；③雖為開(kāi)放性試驗，但有關(guān)病例入選標準、排除標準、；
�、� 病例數估計：SFDA規定的最低病例數要求，Ⅱ期需進(jìn)行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。
�、� 明確規定病例入選標準、排除標準、退出標準。
�。ǘ笃谂R床試驗方案設計要點(diǎn)
�、� 按照《藥品注冊管理辦法》規定應在新藥申報生產(chǎn)前完成，在Ⅱ期臨床試驗之后進(jìn)行。
�、� 病例數：試驗組應≥300例，未具體規定對照組的例數�？筛鶕囼炈庍m應癥多少、病人來(lái)源多寡來(lái)考慮。
�、� 對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進(jìn)行隨機對照開(kāi)放試驗。 （三）Ⅳ期臨床試驗方案設計要點(diǎn)
�、� 為上市后開(kāi)放試驗，可不設對照組。 ② 按SFDA最低病例數要求，病例數﹥20xx例。
�、� 雖為開(kāi)放性試驗，但有關(guān)病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價(jià)標準、不良反應評價(jià)標準、判定療效與不良反應的各項觀(guān)察指標等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設計要求。
臨床試驗方案 篇4
摘要：臨床試驗方案是證實(shí)科學(xué)研究?jì)热菡鎸?shí)有效的載體�？茖W(xué)的研究方法、合理的試驗設計以及正確的療效評價(jià)是合格的臨床試驗方案的基礎和前提。然而，縱觀(guān)國內中醫藥相關(guān)臨床試驗方案設計，在試驗設計方法、循證醫學(xué)及臨床流行病學(xué)應用、醫學(xué)倫理設計等諸多條目上存在問(wèn)題。該文從上述問(wèn)題出發(fā)，以中藥治療膝骨關(guān)節炎臨床研究方案為例，闡述相關(guān)內容并進(jìn)行深入思考。同時(shí)，該文以大數據時(shí)代為背景，結合目前中醫藥發(fā)展遇見(jiàn)的瓶頸和未來(lái)發(fā)展趨勢，就如何有效地利用信息化、科學(xué)化和多樣化的數據庫展開(kāi)討論，為有志于發(fā)展中醫藥事業(yè)的臨床和科研工作者提供啟迪。
關(guān)鍵詞：中醫藥；臨床試驗；方案設計；大數據；膝骨關(guān)節炎
在國家和政府的大力支持下，中醫藥事業(yè)已在近年來(lái)取得了長(cháng)足的進(jìn)步與發(fā)展。大數據時(shí)代的到來(lái)，給予了中醫界人士更多的啟示與機會(huì )去審視并革新已有的中醫藥研究思維，洞見(jiàn)中醫藥學(xué)術(shù)規律特征，預測中醫藥學(xué)術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢[1]。其中，中醫臨床試驗方案設計的科學(xué)性和規范性，是將中醫藥推向世界舞臺的關(guān)鍵力量。筆者通過(guò)閱讀大量相關(guān)文獻及親身參與相關(guān)課題研究，逐漸發(fā)現國內中醫藥相關(guān)臨床試驗設計存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關(guān)節炎（Kneeosteoarthritis，KOA）臨床試驗研究方案為例，就當前中醫藥臨床實(shí)驗設計存在的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行總結，并結合當前大數據發(fā)展趨勢，對比傳統的隨機對照試驗（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新興的真實(shí)世界研究（Realworldstudy，RWS），對中醫藥未來(lái)發(fā)展提出自己的見(jiàn)解。
1臨床試驗方案設計存在的問(wèn)題
臨床試驗方案是描述臨床試驗的背景、理論基礎、目的、設計、方法和組織，包括統計學(xué)分析、試驗執行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗方案是臨床試驗研究成敗的關(guān)鍵，也是控制臨床試驗實(shí)施的標桿。筆者通過(guò)查閱文獻，發(fā)現當前中醫藥相關(guān)臨床試驗方案在隨機對照和盲法運用、樣本量估算、安慰劑應用、倫理設計、療效評價(jià)和試驗方案注冊等方面存在問(wèn)題。
1.1隨機對照和盲法
RCT是評價(jià)干預措施有效性的“金標準”[4]。毛兵等[5]根據Cochrane手檢指南手檢《中國中西醫結合雜志》等13種中醫藥期刊發(fā)表于1999—20xx年的文獻，發(fā)現RCT發(fā)表數量所占百分比即使逐年提高，但也只在20xx年達最高占比35.6%。檢索20xx年在PubMed發(fā)表的隨機對照試驗，123篇中醫藥文章僅占總數18692篇的0.66%[6]。同時(shí)，很多研究者錯誤的理解“隨機”概念，如孫元瑩等[7]在腎衰3號治療難治性腎病綜合征67例臨床觀(guān)察一文中隨機將97例受試者分為治療組67例和對照組30例，而作者并沒(méi)有解釋其中原因，很難讓讀者相信試驗的真實(shí)性。與此同時(shí)，隨機對照試驗只有配合盲法才能減少試驗中的選擇性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我國中醫藥RCT盲法的使用還存在很多問(wèn)題[9]，如盲法使用率低，盲法報告不規范、不完整，盲法的設計難以判斷，不重視評估盲法的實(shí)施。盲法使用和描述的缺失勢必會(huì )造成試驗方案設計質(zhì)量的下降[10]。
1.2樣本量的估算
樣本量的估算是臨床試驗方案設計中的重要問(wèn)題。樣本量估算是在保證科研結論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀(guān)察例數[11]。準確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗結論的可靠性和準確性，還可以很大程度上避免臨床試驗造成的資源浪費。目前造成中醫藥臨床試驗方案樣本量估算步驟缺失或計算不準確的原因可能歸因于研究者對樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數值指標概念模糊。
1.3安慰劑的應用
安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對照臨床試驗的本質(zhì)就是回答藥物是否真實(shí)有效的試驗[12]。20xx年，美國食品與藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）在新藥研究中指出：隨機、雙盲、安慰劑研究得到的臨床證據等級是最高的[13]。然而，國內中醫藥臨床試驗中安慰劑的使用情況不容樂(lè )觀(guān)。武勝萍等[14]回顧了中國近30年臨床研究中安慰劑的應用現狀，從納入的301篇文獻中統計發(fā)現臨床研究中對相關(guān)安慰劑內容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結果與前者一致。
1.4倫理設計
在受試者法律意識和自我保護意識增強和反安慰劑效應等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天，臨床試驗中包括知情同意書(shū)的簽署和倫理委員會(huì )的倫理審查在內的倫理設計顯得尤為重要。倫理設計是所有臨床試驗必不可少的部分。倫理設計應遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》的原則，使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對17本中醫藥大學(xué)學(xué)報發(fā)表的隨機對照試驗倫理學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現959篇RCT試驗中，安慰劑倫理學(xué)正當性完整報告的僅有1篇，且本研究發(fā)現倫理質(zhì)量報告總體質(zhì)量不高。
1.5療效評價(jià)
結局指標的選擇將直接決定臨床試驗的療效評價(jià)[17]。梁曉春認為[18]，目前中醫藥進(jìn)行臨床療效評價(jià)時(shí)，只停留在臨床癥狀的改善，沒(méi)有證候的變化，難以體現中醫藥的優(yōu)勢和特色�？梢酝ㄟ^(guò)建立中醫特色的患者報告結局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客觀(guān)反映針對中醫證候治療的效果，同時(shí)對中醫藥國際化推廣起到關(guān)鍵作用[19-20]。
1.6試驗方案注冊
臨床試驗方案注冊指在公開(kāi)的臨床試驗注冊機構進(jìn)行登記，以便公眾了解整個(gè)臨床研究的重要信息[4]。實(shí)行中醫藥臨床試驗方案注冊，可以提高試驗的真實(shí)性、透明度及可信度，減少發(fā)生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日，中國在國際醫學(xué)期刊編輯委員會(huì )（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）認證的臨床試驗一級注冊平臺注冊11234個(gè)，僅占全世界總注冊數量的8.05%[21]。通過(guò)數據可以看出，包括西醫在內的很小一部分中國臨床試驗方案進(jìn)行了相應注冊，中醫藥相關(guān)肯定少之又少。
2中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設計
針對上文所例舉的相關(guān)問(wèn)題，中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究在方案設計上吸取經(jīng)驗教訓，并多次召開(kāi)專(zhuān)家討論會(huì )，聽(tīng)取多方意見(jiàn)，規避問(wèn)題，修改方案，現以本方案為例，將如上所提及的關(guān)鍵環(huán)節簡(jiǎn)要說(shuō)明如下。本試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計方法，共納入176例患者，由3家醫院共同完成。
2.1方案設計概述
膝骨關(guān)節炎作為臨床多發(fā)病和常見(jiàn)病，西醫對該病早中期治療效果主要體現在短暫性止疼。中醫藥治療該病逐漸被臨床醫學(xué)家所認可與運用。本中藥是遼寧中醫藥大學(xué)附屬醫院骨科專(zhuān)家以古典經(jīng)方為基礎，根據臨床經(jīng)驗總結出的治療骨性關(guān)節炎的臨床經(jīng)驗方。旨在評價(jià)該藥治療膝骨關(guān)節炎（腎虛血瘀證）的臨床有效性與安全性；評估該藥對膝關(guān)節疼痛及功能障礙的影響；充分發(fā)揮中醫藥治療特色，并最終從蛋白組學(xué)角度深度挖掘其治療機制。
2.2采用評價(jià)
“金標準”RCT研究為實(shí)現中醫藥的現代化和國際化，本課題采用循證醫學(xué)中證據等級最高的RCT研究。同時(shí)為使臨床研究具有高度準確性和可信度，本研究將采用雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。試驗采用SAS統計軟件包，產(chǎn)生176個(gè)隨機編號，各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應藥物編號。同時(shí)考慮到試驗藥與安慰劑劑型相同，故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實(shí)施，采用藥物和藥物包裝盒編號的兩級設盲。
2.3合理的樣本量估算
本次臨床試驗試驗組和對照組按1∶1的比例安排樣本數。試驗組有效率按80%計算，對照組有效率按50%計算。單側檢驗，α取0.05，β取0.2，優(yōu)效界值取10%，根據樣本量計算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；兩組共計142例，考慮脫落剔除因素，放大20%病例。即總納入病例數176例，每組88例。
2.4合理的安慰劑制作與應用
本試驗安慰劑主要內容物為淀粉輔料，考慮到中藥的特殊制劑及氣味，輔以2%該中藥提取物，制成治療藥安慰劑。
2.5必要的倫理設計
倫理設計包括倫理審查和知情同意書(shū)簽署等。本臨床研究已經(jīng)通過(guò)遼寧中醫藥大學(xué)附屬醫院倫理委員會(huì )審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書(shū)，所有知情同意書(shū)都已經(jīng)復印備案。
2.6中西醫結合指標的療效評價(jià)
在西醫評價(jià)體系基礎上，納入中醫證候評價(jià)指標是中醫藥臨床試驗設計的必然發(fā)展趨勢。本試驗將結局評價(jià)指標分為主要觀(guān)察指標和次要觀(guān)察指標，其目的是為試驗結局評價(jià)劃分等級，有利于試驗規范化總結。
2.7研究方案注冊
為保證本試驗的倫理性、透明性和科學(xué)性，為尊重試驗受試者的貢獻，本研究方案在中國臨床試驗注冊中心進(jìn)行了注冊，注冊號為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時(shí)注冊不僅可以隨時(shí)對外公開(kāi)，讓所有醫學(xué)工作者了解試驗進(jìn)度，同時(shí)也為研究方案的發(fā)表奠定了基礎。
3大數據時(shí)代與中醫藥創(chuàng )新
3.1中醫藥與大數據
中醫藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數千年，以其整體觀(guān)念、辨證論治等核心思想在醫學(xué)行業(yè)中屹立不倒，并取得了長(cháng)足穩定的進(jìn)步與發(fā)展。然而在當下這個(gè)現代化和信息化的時(shí)代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫藥發(fā)展的限制與禁錮，使得中醫藥研究舉步維艱。因為缺少規范化文本，沒(méi)有緊跟時(shí)代步伐，很多中醫臨床研究不能被世界所認同。所以，“走出去”一直以來(lái)都是現代中醫人的夢(mèng)想。大數據時(shí)代的來(lái)臨，理應帶給中醫藥學(xué)術(shù)創(chuàng )新與發(fā)展以巨大啟示。大數據概念最早由全球知名咨詢(xún)公司麥肯錫提出。大數據是指無(wú)法在可承受的時(shí)間范圍內用常規軟件工具進(jìn)行捕捉、管理和處理的數據集合[22]。由此可見(jiàn)，大數據同樣站在了整體的角度分析處理問(wèn)題，與中醫特點(diǎn)不謀而合。
3.2RCT和RWS
RCT用精確的小樣本來(lái)進(jìn)行研究，是一種簡(jiǎn)單范式，結果提示的是靜態(tài)的凈效應，反映干預措施的效力。而真實(shí)世界的中醫臨床研究是一種復雜模式，研究復雜干預的相關(guān)關(guān)系，以探索或確定干預的效果[23]。其擁有開(kāi)放性設計、復雜干預、數據范圍廣、數據動(dòng)態(tài)產(chǎn)生等特點(diǎn)。有學(xué)者認為[24]，大數據臨床試驗（Big-dataClinicalTrial，BCT）將取代RCT研究成為未來(lái)臨床研究的新模式。而這正是RWS出現的原因。張潤順等[23]制定了真實(shí)世界中醫研究流程圖，從臨床方案設計，到信息化數據管理，再到成果的發(fā)展及應用一應俱全。真實(shí)世界是相對理想世界而言的。以人為中心、以數據為導向、以問(wèn)題為驅動(dòng)是真實(shí)世界研究的基本特點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和有效途徑[25]。中醫藥研究應該把握這一研究模式，創(chuàng )新成果的出現便指日可待。
3.3從臨床中來(lái)，到臨床中去
由中國中醫科學(xué)院牽頭，全國多家醫院共同參與研制的“中醫臨床科研信息共享系統”[26]就是在大數據時(shí)代利用信息化大數據變革中醫藥臨床科研的有力工具。這一系統的誕生正是“從臨床中來(lái)，到臨床中去”模式的`最好提速工具。中醫科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結果而設計臨床試驗，他們只需要利用數據庫來(lái)挖掘其中隱藏的規律聯(lián)系，從而使中醫理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個(gè)從“為什么”向“是什么”轉化的過(guò)程。
3.4中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設計展望
筆者及筆者所在臨床科研團隊一直致力于中醫藥治療KOA相關(guān)基礎與臨床研究，在以往的臨床研究中由于某些限制，我們確實(shí)發(fā)現存在方案實(shí)施不順暢、樣本量小、數據結論說(shuō)服力差等相關(guān)問(wèn)題。如果在今后的研究中，真正的利用大數據系統，將所有搜集的病例電子化和信息化，我們一定能做出大樣本的、說(shuō)服力強的臨床試驗研究。
4討論
高質(zhì)量的中醫藥臨床試驗方案是保證中醫藥臨床研究科學(xué)性、真實(shí)性和安全性的前提�，F代中醫藥發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入到集循證醫學(xué)、臨床流行病學(xué)、統計學(xué)和量表學(xué)等多學(xué)科交叉、共同發(fā)展的時(shí)代。在臨床研究中，我們應該重視臨床方案設計的常見(jiàn)問(wèn)題，在充實(shí)并完善包括中醫藥學(xué)在內的各學(xué)科理論知識外，主動(dòng)學(xué)習科學(xué)領(lǐng)域新知識、新方法和新技能，方能為中醫藥的世界認同做出貢獻。我們還應該建立屬于中醫藥自己的臨床療效評價(jià)體系，構建評價(jià)量表，完善評價(jià)方法。如果說(shuō)大數據是一個(gè)新的時(shí)代，不如說(shuō)是一次世界性的革命。在這次革命中，我們中醫人應該積極完善并建立更多的信息共享平臺，從而全面、方便、快捷地利用數據庫承擔多中心、大樣本的臨床試驗，真正地實(shí)現臨床科研一體化[19]，為中醫藥產(chǎn)業(yè)提供新的循證依據。當然，在革命進(jìn)程中，我們也要時(shí)刻抓住中醫理論特點(diǎn)，完善證-治-效各類(lèi)信息[23]，方能為數據庫的完成奠定基礎。中醫藥是中華民族傳統文化的精髓之一，是一個(gè)獨具特色的醫學(xué)體系。在這樣一個(gè)信息全球化時(shí)代，作為中醫藥家族的成員，我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經(jīng)驗財富，同時(shí)也要融入發(fā)展的大潮順勢而為，進(jìn)行戰略性創(chuàng )新。大數據繪制當代中醫航海圖[27]，我們應該抓住這樣難得的機遇，以更加開(kāi)放和包容的姿態(tài)，在信息化的道路上不斷前進(jìn)。
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